La amenaza del riesgo biológico no ha terminado: justo cuando parecía que la amenaza de Resident Evil había sido destruida, llega un nuevo terror que provoca escalofríos en los jugadores. Chris Redfield, el héroe que regresa de Resident Evil, ha seguido el camino del mal literalmente por todo el mundo. Después de unirse a una nueva organización, Chris se dirige a África, donde la última amenaza de bioterrorismo está transformando literalmente a las personas y los animales de la ciudad en criaturas enloquecidas y sin sentido. A él se une una nueva compañera, Sheva Alomar, que aporta su fuerza, inteligencia y habilidades de puntería a la misión. Para sobrevivir, Chris y Sheva deben trabajar juntos para afrontar el desafío de descubrir la verdad detrás de este malvado complot. Utilizando un nuevo y revolucionario modo de juego cooperativo para 2 jugadores, los jugadores asumen el control de Chris o Sheva y experimentan Resident Evil de nuevas maneras. En Resident Evil 5, Capcom hace que los jugadores teman a la luz del día tanto como temieron a las sombras en juegos anteriores.