Bart vs. The Space Mutants es un juego de plataformas en el que el jugador asume el papel de Bart Simpson (del programa de televisión Los Simpson) y debe evitar que los Space Mutants invadan Springfield. En cada uno de los cinco niveles, Bart debe recolectar (o deshacerse de) los ingredientes que los Space Mutants planean usar para construir su máquina, como objetos o globos de color púrpura. También tiene que recolectar suficientes "pruebas" de la existencia de los extraterrestres (monedas marrones que quedan cuando saltan sobre ellos), para que los miembros de su familia lo ayuden cuando se encuentre con un jefe (personajes como Nelson y Sideshow Bob). Esto no será fácil ya que los Mutantes Espaciales están "usando" cuerpos humanos como disfraz. Para descubrir quiénes son los verdaderos mutantes espaciales, Bart debe usar sus gafas de rayos X.