Al regresar después del asesinato de su madre a la ciudad semificticia de Los Santos (con sede en Los Ángeles), Carl Johnson, un ex pandillero, debe recuperar las calles para su familia y amigos ganándose el respeto y una vez más el control sobre las calles. Sin embargo, una historia llena de crímenes, mentiras y corrupción lo llevará a recorrer penosamente todo el estado de San Andreas (con base en California y Nevada) para reconstruir su vida.

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