Un juego roguelike de acción y aventuras de arriba hacia abajo y una nueva versión del original de 2011, reconstruido a partir de su motor Flash para permitir contenido y funciones ampliadas. Los jugadores controlan a Isaac a través de pisos de mazmorras generados procedimentalmente, usando lágrimas como proyectiles para derrotar a los monstruos mientras recolectan elementos que modifican las habilidades y la apariencia en combinaciones potencialmente poderosas. Las carreras terminan en muerte permanente y cada partida ofrece diferentes diseños, elementos y jefes. El juego ha recibido cuatro expansiones que agregan personajes, pisos, elementos, modo multijugador cooperativo, soporte de modificación y juego en línea. Inspirada en la historia bíblica del mismo nombre y la formación religiosa de su diseñador.

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