Después de los acontecimientos del primer juego, te despiertas del coma y descubres que los Third Street Saints prácticamente han desaparecido. Al igual que Saints Row, tienes el encargo de retomar la ciudad de manos de tres bandas rivales, sólo que esta vez como líder de los santos. Mientras luchan contra los Hijos de Samedi, La Hermandad y Los Ronin, los Santos también se oponen a la Corporación Ultor, que busca erradicar la violencia de las pandillas en Stilwater de una vez por todas.

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